La hemocromatosis incluye un grupo de trastornos donde existe acumulación progresiva del hierro en distintos parénquimas, sobre todo en hígado. Es una enfermedad sistémica, que puede generar diversas patologías como: cirrosis, hepatocarcinoma, diabetes mellitus y artropatías, entre otras.

Los genes relacionados al metabolismo del hierro se ven afectados. En consecuencia, las anomalías hereditarias de las proteínas implicadas en el transporte y la regulación del hierro, pueden conducir a su absorción excesiva en el tracto gastrointestinal y llevar a una sobrecarga creciente, ocasionando complicaciones sistémicas de elevada morbilidad y mortalidad.

Para comprender el desarrollo de esta enfermedad, se debe conocer el metabolismo del hierro en nuestro organismo; un elemento esencial que interviene en múltiples procesos metabólicos, a saber: la síntesis de hemoglobina, la producción del grupo hemo y de cofactores esenciales para la función de muchas proteínas y enzimas que participan en procesos biológicos fundamentales (como la respiración celular, la replicación y reparación de ácidos nucleicos, reacciones metabólicas y mecanismos inmunológicos). Pero el exceso de hierro es tóxico, debido a la habilidad de este metal para aceptar y ceder electrones fácilmente; originando un aumento de las concentraciones de especies reactivas de oxígeno que dañan a diferentes componentes celulares.

El metabolismo del hierro se encuentra regulado por un conjunto de mecanismos intracelulares y humorales que controlan la expresión y el catabolismo de diferentes moléculas relacionadas con su absorción, transporte, reserva celular, salida y captación por los tejidos. Su absorción es el resultado de un proceso complejo que ocurre en el duodeno y el yeyuno proximal. Inicialmente, en el estómago, el hierro hémico es disociado de las hemoproteínas (hemoglobina y mioglobina) y el no hémico es reducido a ferroso (Fe2+). En los enterocitos duodenales, el transportador de metales divalentes 1 (DMT1) es el responsable más importante de la absorción del Fe2+. A su vez, el hierro hémico es absorbido en el duodeno por la proteína transportadora hemo 1 (HCP1). Una vez que el hierro ingresa a los enterocitos, su destino dependerá de las concentraciones intracelulares. Cuando hay requerimiento de hierro, la proteína transmembrana ferroportina (FPN1), presente en la membrana basolateral de los enterocitos, es la única que va a exportar el hierro a la circulación desde el interior de las células, y se encuentra en altas concentraciones en los macrófagos, hepatocitos y enterocitos duodenales. Es transportado por la FPN1 para unirse a la transferrina (Tf), glicoproteína sintetizada principalmente por los hepatocitos, y principal transportadora de hierro (Fe3+) en la sangre. En condiciones normales la Tf se encuentra saturada entre el 20 y el 40 %. Cuando supera su capacidad se pueden observar formas de hierro no unido a la Tf (NTBI) que inducen una rápida captación del mismo por el hígado y eventualmente por otros órganos, ocasionando toxicidad celular. El hierro unido a la Tf llega a precursores eritroides, hepatocitos y otras células a través de los receptores de transferrina 1 (Tfr1) y 2 (Tfr2). El complejo hierro-Tf-Tfr1/2 ingresa a la célula donde se libera el metal. A continuación la Tf y el Tfr se disocian para reiniciar un nuevo ciclo de transporte. Si no es utilizado, el hierro que ingresa a la célula se almacena unido a la ferritina (Ft), proteína que se encuentra en altas concentraciones en las células del sistema reticuloendotelial y en los hepatocitos. Cuando es requerido por el organismo, se libera de la Ft para ser exportado nuevamente a la circulación a través de la FPN. (Figura 1)

Figura 1:  Diseño de la imagen Lic. Alejandra Yamasato. (5)

La hepcidina (HEP) se sintetiza en el hígado y es la principal reguladora de la homeostasis del hierro, controlando la exportación de éste hacia el plasma mediante la degradación de la FPN1 en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos. La HEP disminuye la absorción de hierro cuando la misma se encuentra aumentada, y viceversa, al estar disminuida. Sus niveles son regulados en los hepatocitos por el nivel de hierro circulante y tisular, a través de la vía BMP-SMAD el cual estimula la expresión del gen HAMP, que transcribe para la síntesis de HEP. La expresión de la HEP es inhibida por la deficiencia de hierro, la eritropoyesis, la hipoxia, la anemia, y probablemente por otros elementos como la testosterona. El mecanismo más importante para inhibir la síntesis de HEP es con una serin proteasa matriptasa 2, que cliva el complejo BMP-hemojuvelina (HJV), interrumpiendo la vía BMP-SMAD.

Todos los tipos de hemocromatosis se caracterizan por la actividad aumentada y descontrolada de la ferroportina, con exportación masiva del hierro desde enterocitos y macrófagos hacia el plasma y acumulación final en órganos parenquimatosos. Generalmente tiene un trasfondo genético (hemocromatosis hereditaria: HH), aunque existe una variante adquirida (poco frecuente) debido a mecanismos autoinmunes (hemocromatosis neonatal). Los defectos responsables de hemocromatosis pueden radicar en tres niveles:

• Hepcidina: mutaciones en el gen HAMP.

• Regulación transcripcional de la síntesis de hepcidina: mutaciones en los genes HFE, TFR2, HJV.

• Ferroportina: mutaciones con ganancia de función en el gen SLC40A1 (resistencia a la hepcidina).

En las formas genéticamente determinadas el patrón de herencia es dominante, en caso de mutaciones en el gen SLC40A1, y recesivo en todos los demás.

Hemocromatosis del adulto por mutaciones en el gen HFE: es la variante más común de hemocromatosis. De las mutaciones puntuales detectadas en este gen, las dos más relevantes desde el punto de vista clínico son C282Y y H63D. Es de baja penetrancia: el defecto genético es necesario pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad. Resulta indispensable la concurrencia de otros factores adquiridos (hepatopatía, etilismo, enfermedad metabólica, etcétera) o genéticos, para que el cuadro clínico avance. La mutación más frecuentemente descripta es la homocigosis C282Y ubicada en el brazo corto del cromosoma 6. La proteína HFE es una molécula HLA clase I que se encuentra en las membranas celulares asociada con la β2-microglobulina; un cofactor de los Tfr1 y Tfr2. La mutación HFE altera el funcionamiento de los Tfr1 y Tfr2 en respuesta a las concentraciones de hierro. (Figura 2)

Figura 2: Las mutaciones del gen HFE impiden la ubicación correcta de la proteína HFE en la membrana o impiden su asociación con β2-microglobulina y la Tf. Diseño de la imagen Lic. Alejandra Yamasato.(5)

Hemocromatosis del adulto por mutaciones en el gen TFR2: el cuadro clínico es idéntico al de la hemocromatosis hereditaria HFE, aunque aparentemente con una severidad un poco mayor y penetrancia completa, por lo que no requeriría de factores secundarios concomitantes para progresar.

Hemocromatosis por ferroportina: los pacientes con mutaciones en el gen SLC40A1 tienen cuadro clínicos relativamente complejos;  incluso no siempre es evidente si una mutación implica una pérdida o ganancia de su función. Originalmente se había interpretado que su herencia dominante se debía a que la ferroportina funcionante era tetramérica (y el defecto de una sola de sus unidades afectaba el funcionamiento del tetrámero), pero hoy el concepto predominante indica que es una proteína monomérica.

Hemocromatosis juvenil: entre sus principales características destacan un balance positivo de hierro mucho mayor que en adultos, por lo que en pocos años se alcanzan manifestaciones clínicas y bioquímicas; su incidencia es igual en ambos sexos; y mientras que en la hemocromatosis del adulto el depósito de hierro es mayor en el hígado que en el corazón, en la hemocromatosis juvenil el corazón es el órgano más afectado. De herencia autosómica recesiva, su diagnóstico requiere la identificación de algún defecto en alguno de los dos genes responsables: HJV (hemojuvelina) o HAMP (hepcidina).

Según el defecto, la acumulación de hierro en tejidos será más o menos intensa y la progresión consecuente de la enfermedad más o menos precoz:

• Lenta en mutaciones de los genes HFE (la causa más común de hemocromatosis) o TFR2 (hemocromatosis del adulto).

• Intermedia y variable en mutaciones del gen SLC40A1 (hemocromatosis por ferroportina).

• Rápida en mutaciones de los genes HAMP o HJV (hemocromatosis juvenil).

Ante la sospecha de HH deben estudiarse los marcadores séricos del metabolismo del hierro: Ferritina (FS), Transferrina, Ferremia y Saturación de transferrina (STf). Por el momento, no se recomienda investigar el nivel de Hepcidina plasmática o urinaria, debido a que las técnicas actualmente disponibles no están estandarizadas y los resultados son muy dispares entre sí.

El hallazgo de Ferritina elevada y/o STf > 40 % – 45 % orienta al diagnóstico presuntivo de HH. Sin embargo, siempre se deben investigar otras etiologías y comorbilidades, ya que entre 58 % y 70 % de los pacientes con hiperferritinemia no tienen sobrecarga de hierro.

Es necesario estudiar el metabolismo del hierro en adultos que refieran antecedentes de hemocromatosis en familiares de primer grado, astenia, artropatías, osteoporosis, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades hepáticas crónicas, así como también en individuos que presentan hipertransaminasemia.

La genotipificación de mutaciones en HFE y en los otros genes involucrados, está indicada en personas con hallazgos clínicos sugestivos de hemocromatosis y con historia familiar de la enfermedad en primer grado de consanguinidad.

La HH es una enfermedad que en Sudamérica tiene una baja prevalencia de la mutación C282Y (< 85 %). Sin embargo, el fenotipo bioquímico-histológico, las manifestaciones clínicas, la historia natural y la respuesta al tratamiento son similares a los que presentan los portadores de HH que tienen la mutación. La incorporación de la técnica diagnóstica NGS (Next Generation Sequencing) permite investigar y definir los polimorfismos implicados en la región. Cuando los pacientes tienen sobrecarga de hierro en ausencia de la mutación C282Y, se debe recurrir a la biopsia hepática para realizar el diagnóstico.