La Hemocromatosis Hereditaria (HH) es un trastorno caracterizado por aumento de la absorción de hierro a nivel intestinal proveniente de la dieta, promoviendo una sobrecarga tisular progresiva de hierro que conduce a daño en diferentes órganos, si no se inicia un tratamiento a tiempo.

Existen 5 tipos de HH: HH tipo 1 asociada al gen HFE, HH tipo 2 vinculada a los genes HJV y HAMP, HH tipo 3 relacionada al gen TFR2, HH de tipo 4 dada por alteraciones en el gen SLC40A1 y HH de tipo 5 debido a variantes en el gen BMP6. Las formas 1, 2 y 3 son enfermedades autosómicas recesivas, mientras que las formas 4 y 5 son autosómicas dominantes.

La HH tipo 1, también llamada hemocromatosis clásica (OMIM # 235200) es la forma más común de HH y se debe principalmente a la variantes homocigótica C282Y del gen HFE. Se caracteriza por ser una patología progresiva de carácter insidioso, dada por una sobrecarga de hierro en tejidos como hígado, intestino y corazón. Suele ser más frecuente en varones de raza blanca y origen caucasico;los síntomas aparecen en edad adulta luego de los 50 años, si no son tratados pueden llevar a complicaciones graves. La segunda variante del gen HFE, H63D, favorece un mayor riesgo a desarrollar una sobrecarga de hierro en individuos heterocigotos compuestas C282Y y H63D, pero de una forma mucho más leve que en los homocigotos C282Y. También existe una tercera variante, S65C, con frecuencia alélica muy baja (1.6 % – 2.0 %) que ejerce un efecto consistente pero pequeño en los índices de hierro sérico; particularmente cuando está presente en combinación con otras variantes. La frecuencia alélica para HFE C282Y descripta en Exome Aggregation Consortium (ExAC) en individuos heterocigotas (6,27 %) y para homocigotas (0,10 %).

En la HH tipo 2 o hemocromatosis juvenil (JH), la sobrecarga de hierro conduce al daño de órganos antes de los 30 años, y frecuentemente miocardiopatía, hipogonadismo y disfunciones endocrinas. La misma es producida por variantes en los genes HJV (OMIM ID: 602390) y HAMP (OMIM ID: 613313). La variante HJV p.G320V es la alteración relacionada con JH más frecuente, mientras que las variantes en HAMP son menos frecuentes.

La HH tipo 3 es una enfermedad de baja prevalencia originada por variantes en TFR2 (OMIM ID: 604720). La proteína TFR2 se ha señalado como un regulador de la hepcidina (regulador central en el metabolismo del hierro); por lo tanto, los niveles de hepcidina en estos pacientes se encuentran disminuidos. Los pacientes también presentan un fenotipo de sobrecarga de hierro similar al HH tipo 1. Los cambios  p.R105X, p.M172K, p.Y250X, p.Q317X, p.R455Q y p.Q690P en TFR2, se han asociado a este tipo de hemocromatosis.

La HH tipo 4 está relacionada con alteraciones en el gen SLC40A1 (OMIM ID: 604353) el cual codifica para la proteína  ferroportina. Esta es un transportador de membrana que modula la salida de hierro. Las variantes en SLC40A1: p.A77D, p.N144H, p.V162X, p.Q182H, p.Q248H, p.G267D y p.G323V, se vinculan con este tipo de HH.

La HH tipo 5 encuentra relación con una variante en el gen BMP6, localizado en el cromosoma  6p24.3. La expresión del gen BMPG se modula por los niveles de hierro, activándose en condiciones de sobrecarga de hierro. La proteína BMP6 un ligando de los BMPR, que activa a través de su unión al complejo BMPR-HJV la síntesis de la hepcidina en condiciones de sobrecarga de hierro.

Aunque la mayoría de tipos de hemocromatosis son enfermedades raras que afectan a menos de 1/1.000.000 individuos, HH tipo 1 tiene una prevalencia de 1/200 personas en occidente, correspondiendo a un (80 % – 90 %) de los diagnósticos. Los otros tipos, en conjunto, engloban aproximadamente un 20 % de las hemocromatosis de origen genético.

Tradicionalmente, el diagnóstico de HH incluye pruebas genéticas para la detección de las variantes en gen HFE (C282Y, H63D y S65C). Si no se confirma la presencia de estas variantes y existe una fuerte sospecha clínica de HH, a menudo se realizan exámenes de detección más extensos para la determinación de las variantes en los demás genes involucrados, mediante Next generation sequencing (NGS). A su vez, la interpretación de los resultados debe ir acompañada de la evaluación de otros parámetros de laboratorio, como la ferritina, que generalmente manifiesta niveles altos (>500 ng/mL); el índice de saturación de transferrina (>45 %) incluso acompañado por el aumento de las enzimas hepáticas.