La Organización Mundial de la Salud (OMS) informa que en los últimos años y a nivel mundial, se han registrado 18.1 millones de casos nuevos de cáncer, constituyéndose las leucemias como el décimo más frecuente, con 437 mil casos y 211 mil muertes.  

Las leucemias agudas, según la OMS, se clasifican como neoplasias de tejidos hematopoyéticos y linfoides y, de acuerdo al linaje, corresponden a linfoides o mieloides. En cuanto a la incidencia y pronóstico, existen diversos factores que pueden considerarse, ya sean inherentes al paciente o relacionados con la enfermedad, tales como: tipo de leucemia, alteraciones moleculares y citogenéticas, y respuesta al tratamiento.  

Aunque los avances en las estrategias terapéuticas han mejorado el pronóstico, factores como el cambio de linaje (de linfoide a mieloide o viceversa), pueden tener un impacto adverso significativo en el pronóstico; especialmente en términos de recaídas y refractariedad. Actualmente, existe evidencia que documenta el cambio de linaje en la evolución de las leucemias agudas.  

Aunque la patogénesis exacta aún no está completamente esclarecida, se han propuesto varias teorías para explicar la plasticidad y multidireccionalidad de las células leucémicas. Entre estos postulados, se destaca el papel de una red de factores de transcripción que guían la diferenciación celular. En el desarrollo mieloide, los factores involucrados incluyen RUNX1, SCL, Ikaros y GFI-1; el desarrollo linfoide B está regulado por PU.1, E2A, EBF y Pax5; mientras que el desarrollo linfoide T depende del silenciamiento de Pax5 y de la expresión de GATA-3 y Notch. Se ha propuesto que las células progenitoras bipotenciales u oligopotenciales tempranas, con sus variados perfiles de expresión génica, podrían ser el origen de translocaciones leucemogénicas y, por ende, del cambio de linaje.  

Los cambios epigenéticos también podrían desempeñar un papel crucial en este fenómeno, ya que activan genes esenciales para la pluripotencialidad y la reprogramación celular. Las modificaciones en la cromatina son fundamentales para la dirección y diferenciación celular. Las alteraciones recurrentes en EZH2 y KMT2A subrayan el papel de la disfunción epigenética en el cambio de linaje leucémico. Algunos factores de riesgo para este cambio, incluyen: pacientes pediátricos, fusiones 11q23/KMT2A, LLA B con mutaciones en EZH2 o RUNX1 o con otras anomalías genéticas asociadas con neoplasias mieloides.  

Además, la selección clonal es un mecanismo potencialmente implicado en la expansión de subclones leucémicos con fenotipos diferentes en las recaídas. Por ejemplo, en pacientes con un clon preleucémico/leucémico TEL/AML1+, se observa una gran variabilidad en los reordenamientos a lo largo de la evolución de la leucemia. Esto sugiere que la quimioterapia puede erradicar el clon leucémico inicial, permitiendo la expansión de un subclon con un fenotipo diferente en la recaída. La presencia de dichos factores de riesgo requiere una evaluación inmunofenotípica detallada de varios linajes celulares, especialmente tras el tratamiento o en caso de recaída, para detectar de manera oportuna un cambio de linaje. 

Otra posible explicación fisiopatológica podría ser la “selección” de una población minoritaria de células preexistentes, insensibles a la quimioterapia y de un linaje diferente al de la población mayoritaria al diagnóstico (leucemias bifenotípicas o bilineales), con la consiguiente aparición de un “subclon” resistente que expresa un repertorio diferente de antígenos. Este último ejemplo se menciona en reportes de casos de cambio de linaje con el uso de blinatumomab, en los que tras la supresión de CD19, las células pasarían por una reprogramación nuclear, con adquisición de un fenotipo mieloide.  

Finalmente, las señales en el microambiente medular pueden influir en la determinación del destino celular, dado que existe una relación estrecha entre el desarrollo de la hematopoyesis y el microambiente. Estas señales modificarían la comunicación entre las células madre y su nicho en la médula ósea, lo que podría tener un impacto en el cambio de linaje y la evolución de la leucemia. 

El cambio de linaje en leucemia aguda conlleva implicancias terapéuticas significativas. La transición de un tipo de leucemia a otro puede alterar el perfil fenotípico y genético de las células neoplásicas y llevar a una resistencia a los regímenes terapéuticos previamente utilizados; que a menudo están dirigidos a características específicas de un linaje leucémico particular. Como consecuencia, es de suma importancia ajustar las estrategias terapéuticas en respuesta al nuevo perfil celular, con implementación de esquemas de tratamiento alternativos o terapias dirigidas o trasplante de células madre hematopoyéticas, adaptados al nuevo fenotipo leucémico.  

Por último, es importante destacar que el fenómeno está asociado con un pronóstico desfavorable, lo que subraya la necesidad de una vigilancia rigurosa de la enfermedad mínima residual (EMR) y un manejo proactivo para controlar las posibles recaídas y la refractariedad al tratamiento.